DOI: https://doi.org/10.60647/2zmg-d866
Palabras clave: mitocondria; metabolismo tumoral; terapias dirigidas.
Resumen
Las mitocondrias son conocidas principalmente por producir la energía que necesitan nuestras células. Sin embargo, también participan en muchas otras funciones importantes y el cáncer puede aprovecharlas para crecer, sobrevivir y resistir algunos tratamientos. Durante los últimos años, los científicos han intentado atacar estas alteraciones para frenar a las células tumorales. Los resultados han sido muy diferentes: algunos medicamentos que parecían prometedores en el laboratorio no funcionaron en pacientes, mientras que otros ya forman parte del tratamiento de ciertos tipos de cáncer. En este artículo explicamos qué papel tienen las mitocondrias en el cáncer, por qué se han convertido en un posible punto débil de los tumores y qué falta por descubrir antes de aprovecharlas mejor en el tratamiento.
Más que una central de energía
La mitocondria suele describirse como la central de energía de la célula. La comparación es útil, pero se queda corta. Además de producir energía, las mitocondrias participan en el crecimiento, el envejecimiento, las defensas del organismo y hasta en la decisión de cuándo una célula debe morir. También se comunican con otras partes de la célula y ayudan a que esta responda a los cambios de su entorno (Suomalainen y Nunnari, 2024).
Estas funciones ayudan a entender por qué el cáncer depende tanto de las mitocondrias. Durante muchos años, la investigación se concentró principalmente en los cambios genéticos que convierten una célula normal en una célula cancerosa. Esa es solo una parte de la historia: para crecer y sobrevivir, los tumores también modifican la manera en que obtienen y utilizan nutrientes y energía. Las mitocondrias participan de forma importante en esa adaptación (Liao et al., 2024).
El efecto Warburg: glucosa a toda velocidad
Todas las células necesitan energía para funcionar. Para obtenerla utilizan los nutrientes que llegan al organismo, entre ellos la glucosa. Las mitocondrias son las encargadas de extraer gran parte de la energía disponible en esos nutrientes.
En los años veinte, el científico Otto Warburg descubrió algo llamativo: muchas células cancerosas consumen enormes cantidades de glucosa y producen lactato incluso cuando disponen de suficiente oxígeno. Esta forma particular de utilizar la glucosa se conoce hoy como efecto Warburg.
Warburg pensó que esto ocurría porque las mitocondrias de los tumores estaban dañadas. Con el tiempo se descubrió que la explicación era más compleja: muchos tumores conservan mitocondrias capaces de funcionar. Consumir glucosa a gran velocidad también les proporciona materiales que necesitan para fabricar nuevas células y multiplicarse continuamente (Vaupel y Multhoff, 2021). Por qué algunos tumores dependen más de este mecanismo que otros sigue siendo motivo de investigación.
El lactato producido por el tumor tampoco es simplemente un desecho. Su acumulación contribuye a modificar y acidificar el entorno que rodea a las células cancerosas. Estos cambios pueden dificultar el trabajo de algunas células del sistema inmunitario y favorecer que el tumor invada tejidos cercanos o forme nuevos vasos sanguíneos. En otras palabras, el cáncer puede transformar su entorno para hacerlo más favorable a su propia supervivencia (Vaupel y Multhoff, 2021).
Apoptosis: la muerte que el tumor aprende a evitar
Nuestro organismo cuenta con mecanismos para eliminar las células que han sufrido daños graves. Uno de ellos es la apoptosis, una especie de “suicidio celular” controlado que permite retirar una célula sin dañar demasiado a las que la rodean. Las mitocondrias ponen en marcha las señales que activan esa muerte celular (Wang et al., 2024).
Las células cancerosas pueden alterar este mecanismo y evitar su propia destrucción. Una de las proteínas implicadas se llama B-cell lymphoma 2 (BCL-2) y funciona como una especie de freno para la apoptosis. Algunos tumores producen demasiada BCL-2, lo que les permite sobrevivir cuando una célula normal debería desaparecer (Carneiro y El-Deiry, 2020).
Intervención terapéutica: qué funciona y qué no
Si algunas células tumorales desarrollan dependencias mitocondriales, interferir en ellas parece una estrategia lógica. La investigación ha seguido varios caminos, con resultados muy desiguales que conviene distinguir con claridad.
Bloquear el suministro de energía
Es la línea más explorada y, hasta ahora, la más decepcionante. La metformina, un medicamento ampliamente utilizado contra la diabetes tipo 2, también puede interferir con la forma en que las mitocondrias producen energía. Los primeros estudios en células y animales hicieron pensar que podría frenar el crecimiento de algunos tumores. Sin embargo, los resultados en pacientes fueron decepcionantes. En un estudio realizado en 3,649 mujeres con cáncer de mama, la metformina no mejoró la supervivencia libre de enfermedad (Goodwin et al., 2022). Hasta ahora, la evidencia no respalda utilizarla como tratamiento contra el cáncer.
Otros medicamentos diseñados específicamente para alterar el metabolismo de las células cancerosas tampoco han tenido el éxito esperado. Algunos funcionaron bien en experimentos con animales, pero provocaron efectos adversos importantes cuando llegaron a los primeros estudios en humanos. Otros alcanzaron ensayos clínicos más grandes, pero no lograron retrasar el avance del cáncer. Estos fracasos muestran una de las mayores dificultades de esta estrategia: atacar el metabolismo del tumor sin afectar al mismo tiempo funciones esenciales de las células sanas (Tannir et al., 2022; Yap et al., 2023).
Restaurar la muerte celular
No todos los intentos han fracasado. Venetoclax es un medicamento que bloquea BCL-2, la proteína que algunos tumores utilizan para evitar su propia destrucción. Al retirar ese “freno”, las células cancerosas pueden recuperar la capacidad de activar la apoptosis.
En un gran estudio realizado en pacientes con leucemia que no podían recibir quimioterapia, combinar venetoclax con azacitidina prolongó la supervivencia en comparación con azacitidina sola (DiNardo et al., 2020). Es uno de los ejemplos más claros de cómo comprender los mecanismos de supervivencia de una célula tumoral puede conducir a un tratamiento eficaz.
Convertir una mutación en un punto débil
Algunos tumores presentan cambios en unas enzimas llamadas isocitrato deshidrogenasa (IDH). Estas alteraciones hacen que las células produzcan una sustancia anormal que favorece el desarrollo del cáncer. La particularidad es que esa misma alteración puede convertirse en un punto débil: si se bloquea la enzima modificada, es posible interferir con el crecimiento del tumor (Du et al., 2025).
Esa estrategia ya se utiliza en algunos tipos de leucemia, cáncer de vías biliares y tumores cerebrales con mutaciones específicas. Un ejemplo es vorasidenib, que en pacientes con ciertos gliomas logró retrasar considerablemente la progresión de la enfermedad frente a placebo (Mellinghoff et al., 2023). No elimina el tumor, pero demuestra que una alteración metabólica del cáncer puede convertirse en una oportunidad terapéutica
Una vía todavía sin comprobar: elevar el estrés oxidativo
Las células cancerosas viven sometidas a un nivel de estrés mayor que muchas células normales. Por eso, otra estrategia consiste en aumentar todavía más ese estrés hasta superar su capacidad de resistencia. La idea resulta atractiva, pero presenta un problema fundamental: conseguir dañar al tumor sin perjudicar también a los tejidos sanos. Hasta ahora, esta estrategia no ha demostrado de manera convincente que pueda hacerlo con seguridad en pacientes (Sainero-Alcolado et al., 2022).
Lo que falta por resolver
Una de las grandes preguntas es por qué algunos tumores dependen mucho de su metabolismo y otros encuentran rápidamente una forma de escapar. Saberlo permitiría identificar qué pacientes podrían beneficiarse realmente de estos tratamientos.
También se investiga si mejorar el funcionamiento de las mitocondrias de las células del sistema inmunitario puede ayudarlas a combatir mejor al cáncer y aumentar la eficacia de la inmunoterapia.
La experiencia de los últimos años ha dejado una lección importante: un medicamento puede funcionar de manera extraordinaria en el laboratorio y fracasar cuando llega a los pacientes. El problema es que muchas de las funciones que mantienen vivo al tumor también son indispensables para nuestras células sanas. El desafío consiste en encontrar diferencias suficientemente grandes para atacar al cáncer sin causar un daño inaceptable.
El cáncer depende tanto de los genes como de la forma en que una célula obtiene energía, utiliza los nutrientes, se adapta a su entorno y evita su propia muerte. Comprender estos procesos ha revelado nuevas vulnerabilidades, pero convertirlas en tratamientos seguros sigue siendo uno de los grandes desafíos de la investigación.
“La biología del cáncer rara vez ofrece respuestas simples. Pero pocas estructuras concentran tantas preguntas abiertas y tantas posibilidades terapéuticas como la mitocondria.”
